Die Achillesferse des Virus

Das Coronavirus Sars-CoV-2 konnte eine Pandemie auslösen, aber unverwundbar ist dieses Virus nicht: Eine internationale Forschungsgruppe hat jetzt eine mögliche Achillesferse des Virus entdeckt. Um sich zu vermehren, braucht das Virus ein bestimmtes Enzym. Das Enzym ist für die Vervielfältigung der Erbsubstanz des Virus nicht nur unverzichtbar, sondern auch bei allen bisher bekannten Coronaviren in nahezu identischer Weise vorhanden.

Die Entdeckung dieser neuen Enzymaktivität könnte ein Durchbruch sein, um Medikamente gegen Covid-19 und sogar gegen weitere Coronavirus-Erkrankungen zu entwickeln. "Wir konnten zum ersten Mal zeigen, was dieses Enzym bei der Virusvermehrung in der infizierten Zelle macht, und wir wissen auch, dass das Virus tot ist, sobald wir dieses Enzym ausschalten oder verändern", sagt John Ziebuhr, Virologe an der Universität Gießen, der mit weiteren Forschungskollegen aus Deutschland und den Niederlanden die Funktionsweise des Enzyms aufdecken konnte.

Im Inneren des Virus

Ein ganz entscheidender Aspekt der Entdeckung ist, dass sowohl das Enzym selbst - es hat die Abkürzung NiRAN-RdRp - als auch ein anderes Coronavirus-Protein, das durch dieses Enzym chemisch verändert wird, in nahezu identischer Form während der Evolution von Coronaviren konserviert wurde. Über viele Jahrtausende hat es keine Änderungen toleriert. Dies deutet darauf hin, dass es für das Virus extrem schwer oder sogar unmöglich ist, die Struktur und Funktion dieses Enzyms zu ändern, ohne die Vermehrungsfähigkeit des Virus zu riskieren oder sie sogar zu verlieren. "Wenn es gelingt, die enzymatische Reaktion an diesem Substrat zu verhindern, dann hat man etwas, das sehr sicher die Virusvermehrung blockiert. Es wird für das Virus sehr schwer sein, eine Resistenz zu entwickeln", so Ziebuhr.

Coronaviren wie das Sars-CoV-2-Virus gehören zu den RNA-Viren, das heißt, ihre Erbinformation besteht aus RNA, nicht aus DNA. Diese RNA enthält die gesamten notwendigen Informationen für die Herstellung aller Proteine, die das Virus für seine Vermehrung in einer infizierten Zelle braucht.

Korrekturen werden zum Verhängnis

RNA-Viren haben in der Regel ein im Vergleich zu den DNA-Viren kleines Genom: Nur wenige Tausend RNA-Bausteine, sogenannte Nukleotide, enthalten die gesamte für die Genom-Vervielfältigung und die Bildung von neuen Viruspartikeln notwendigen Informationen.

RNA-Viren haben vor allem deshalb so kleine Genome, weil ihre RNA-Polymerasen keine Kontroll- und Korrekturmechanismen besitzen, die sie bei der Vermehrung und Replikation verwenden können. Daraus folgt, dass beim Kopieren der Erbinformation viele Fehler passieren. Es kommt bei RNA-Viren häufig zu  Virus-Varianten, die sich nicht oder nicht so gut vermehren können.

Die hohe Zahl von Mutationen muss aber nicht nur ein Nachteil sein: Ein Virus, das schnell mutieren kann, kann sich auch leichter an veränderte Bedingungen anpassen, etwa dann, wenn es durch das Immunsystem und seine Antikörper gezwungen wird, sich zu verändern.

Coronaviren allerdings sind eine Ausnahme unter den RNA-Viren. Ihr Genom ist mit rund 30.000 Nukleotiden relativ groß im Vergleich zu allen anderen RNA-Viren.

Die Ursache war bis vor einigen Jahren ein Rätsel für die Forschung: Wie kann eine RNA-Polymerase ausreichend exakt arbeiten, um ein derartig großes Genom relativ stabil zu vermehren, ohne dass allzu viele Fehler, Mutationen, passieren? Schon vor fünfzehn Jahren konnten Ziebuhr und Forschungskollegen zeigen, dass der RNA-Polymerase-Komplex von Coronaviren eine Exonuklease beinhaltet, die dafür sorgt, dass Fehler, die die Polymerase zufällig macht, wieder entfernt werden können, sodass insgesamt deutlich weniger Fehler eingebaut werden als bei den meisten anderen RNA-Viren.

Diese komplexere RNA-Polymerase mit ihren zahlreichen Hilfsproteinen wird den Coronaviren nun möglicherweise zum Verhängnis: "Es war seit vielen Jahren klar, dass das Polymerase-Protein, welches bei Coronaviren ungewöhnlich groß ist, nur etwa zur Hälfte die typische RNA-Polymerase enthält, wie sie schon lang bekannt war", sagt Ziebuhr. "Aber kein Mensch wusste, was die andere Hälfte das Proteins ist und welche Funktionen sie hat."

Aufgrund erster Hinweise, dass dieser zusätzliche Bereich möglicherweise Nukleotide binden oder übertragen könnte, testete die Forschungsgruppe zahlreiche virale und zelluläre Proteine, um zu sehen, ob nicht eins dieser Proteine durch das Enzym chemisch verändert werden kann, und war schließlich erfolgreich. Es zeigte sich, dass die zweite Hälfte ein Enzym ist, das bei allen Nidoviren, zu denen auch die Coronaviren gehören, vorkommt. Es besitzt die Fährigkeit, ein Nukleotid auf eine anderes Virusprotein zu übertragen and dadurch eine für die Virusvermehrung erforderliche Funktion dieses Substratproteins zu aktivieren. "Das Enzym NiRAN-RdRp ist somit ein unentbehrlicher Faktor für die Replikation derViren. Andere RNA-Viren, wie z.B. Masern-, Influenza-, Mumps-, Nipah- oder Hendraviren  haben dieses Enzym nicht."

Medikamente ohne Nebenwirkungen

Ein Medikament, das nun diese neu gefundene Enzymaktivität des Virus angreift und seine Funktionsweise unterminiert, hat damit gute Chancen, gegen Coronaviren und andere Nidoviren wirksam zu sein und auch gegen mögliche Virusmutanten.

Mit der Entdeckung ist noch eine dritte gute Nachricht verbunden. Da das Enzym ganz spezifisch nur für ein bestimmtes virales Zielprotein zuständig ist, könnten Medikamente sehr gezielt ansetzen, ohne schwere Nebenwirkungen zu verursachen: Viren und Zellen haben häufig ähnliche Enzyme, sodass Medikamente, die Viren-Enzyme schädigen, auch gleich die Enzyme von Zellen in Mitleidenschaft ziehen. Dieser neu gefundene Enzym-Mechanismus scheint aber so spezifisch zu sein, dass Schäden an Zellen möglicherweise vermieden werden können.

"Die Medikamentenentwicklung liegt noch vor uns", so Ziebuhr. "Aber die Identifikation einer Zielstruktur ist der entscheidende Schritt dorthin."