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Die neue Welt der Onkologie?

Von Alexandra Grass

Wissen
Daniela Kandioler hält Ausschau nach p53-Mutationen.
© privat

Ein Biomarker scheint Auskunft darüber zu geben, ob eine Therapie wirkt oder nicht. Die Hälfte der Krebspatienten könnte profitieren.


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"Wiener Zeitung": Seit vielen Jahren forschen Sie mit Ihrer Forschungsgruppe p53 research an der Bedeutung des Biomarkers p53. Und das in einem dafür sehr ungewöhnlichen Gebiet - der Chirurgie. Was sagen Ihre onkologischen Kollegen dazu?

Daniela Kandioler: Letzlich wollen wir alle das Gleiche: den Patienten gesund machen. Solange ein Krebs operabel ist, ist er potenziell heilbar. Die Chemotherapie verwenden wir zur Verkleinerung der Tumoren, um besser operieren zu können. Unser Vorteil gegenüber den Onkologen ist, dass wir den Tumor in die Hand bekommen. Das gibt uns mehr Realität in der Beurteilung. Wir brauchen keine Chemo, die ein bisschen wirkt, oder den Tumor in einer Stable Disease hält, sondern eine durch und durch effiziente Chemotherapie.

Die Krebstherapie wird immer zielgerichteter und personalisierter. Es wird nach Markern gesucht, um die beste Therapie anwenden zu können. Was ist Ihr Beitrag dazu?

Da ist eine Definition hilfreich. Eine zielgerichtete (targeted) Therapie schaltet gezielt Signale aus, von denen man glaubt, dass sie für eine Tumorzelle wichtig sind. Personalisiert oder individualisiert heißt, man schaut zunächst, welches von den Signalen, das man ausschalten kann, im individuellen Tumor überhaupt aktiv ist, und verwendet dann die entsprechende zielgerichtete Therapie. Die Wirksamkeit der Substanzen hat sich aber insgesamt als enttäuschend gering erwiesen. Daher werden zielgerichtete Substanzen meist mit herkömmlicher Chemo kombiniert. Wenn man in der Lage wäre vorherzusagen, welche Chemo wirksam sein wird und welche nicht, hätte man viel gewonnen.

P53 ist ein solcher Gewinn?

Jahrzehntelang ist man davon ausgegangen, dass es sich um einen prognostischen Marker handelt, wie etwa der Lymphknotenstatus. Prognostische Marker sagen mir aber nur: Dieser Tumor wird sich schlechter verhalten als einer ohne den Marker. Ich weiß aber noch immer nicht, wie ich ihn erfolgreich behandeln kann. Wir konnten in klinischen, pharma-unabhängigen Studien zeigen, dass p53 ein prädiktiver Marker ist - einer, der vorhersagt, ob eine Therapie wirkt oder nicht. Wir konnten zeigen, dass das p53-Gen mit unterschiedlichen Chemotherapeutika unterschiedlich interagiert. Das heißt, es gibt Therapien, die sind bei einem mutierten p53-Status günstig und andere bei einem normalen. Diese Wechselwirkung kannte man bisher nicht - sie dürfte aber bei fast allen Standardchemotherapien relevant sein. Nachdem der p53-Status in klinischen Studien bisher nicht berücksichtigt wurde, könnte es sein, dass man bisher die falschen Schüsse gezogen hat.

Wie sind Sie auf die Bedeutung dieses Markers gestoßen?

Das war Zufall. Am Beginn meiner chirurgischen Ausbildung hat man gerade das Konzept einer präoperativen Chemotherapie bei Lungenkrebspatienten erstmals angewandt. International war das die Zeit der Entdeckung des p53-Gens. Manche Patienten haben auf die Therapie sehr gut angesprochen - andere gar nicht. Damals kam mir die Idee, dass das mit p53 zusammenhängen könnte. Fast 70 Prozent der Lungenkarzinome haben eine p53-Mutation. Schon die erste Studie war ein Volltreffer. Doch 1996 klang die Nachricht für viele noch zu utopisch. Mit weiteren kleinen Studien - auch beim Mammakarzinom - konnten wir die Ergebnisse bestätigen. Die Patienten, die auf eine Chemo nicht ansprechen, können wir heute zu fast 100 Prozent identifizieren. Nach meiner Habilitation habe ich vor allem Grants geschrieben, um die notwendigen Forschungsgelder aufzustellen. Das chirurgische Forschungslabor stand uns an der Universität zur Verfügung. Personal und Reagenzien mussten mir mit Drittmitteln finanzieren.

Und woher stammten diese Gelder?

Vom Bürgermeisterfonds der Stadt Wien, aber auch vom Jubiläumsfonds der Nationalbank, der Anton Dreher Gedächtnis-Privatstiftung und anderen wissenschaftlichen Stiftungen. Ein EU-Grant über mehrere Millionen Euro wurde uns nicht gewährt, weil die EU damals ähnlich wie die amerikanische FDA der Meinung war, sie hätten genug in p53 investiert, ohne dass etwas herausgekommen wäre. Wir haben aber weitergearbeitet und unsere Ergebnisse in immer größeren Studien weiter bestätigt. 2007 haben wir die weltweit erste prospektiv randomisierte Biomarker-Studie mit p53 für Speiseröhrenkrebs designt. Das Design basiert auf Daten der jüngst publizierten Pilotstudie, in der wir zeigen konnten, dass Speiseröhrenkrebs-Patienten mit p53-Mutation von der Standardchemo gar nicht profitieren. Wir haben nach einer Substanz gesucht, für deren Wirksamkeit eine Mutation sogar günstig sein könnte. Diese Hypothese wird in der Pancho-Studie (p53 adapted neoadjuvant chemotherapy for operable esophageal cancer) erstmals getestet. Sie zählt mit 170 präoperativ behandelten Patienten zu den weltweit größten Speiseröhrenkrebsstudien. Die Daten werden jetzt ausgewertet.

Eine Darmkrebsstudie steht kurz vor der Publikation. Können Sie uns schon etwas verraten?

Wir hatten die Gelegenheit, eine retrospektive p53-Marker-Analyse mit Tumoren von 400 Patienten durchzuführen, die an einer Studie der ABCSG (Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group) teilgenommen hatten. Dabei handelt es sich um lymphknotenpositive Dickdarmkrebspatienten, die alle in der ABCSG-Studie eine postoperative Chemotherapie erhalten hatten. Wir konnten mittels Gentest Patienten identifizieren, die von der Therapie einen extremen Vorteil hatten. Bei P53-mutierten scheint diese Therapie möglicherweise sogar kontraproduktiv zu sein. Wenn sich diese Ergebnisse bestätigen lassen, wäre das ein Erdrutsch. Das Kolonkarzinom hat eine p53-Mutationsrate von 40 Prozent. Diese Studie wäre ein weiterer starker Hinweis dafür, dass p53 das Potenzial für einen starken, globalen Marker hat.

Die ABCSG-Gruppe steht unter der Leitung Ihres Chefs Michael Gnant. Das im AKH ansässige Comprehensive Cancer Center (CCC) wird von Österreichs führendem Krebsspezialisten Christoph Zielinski geführt. Forschung steht dort an der Tagesordnung. Gibt es Unterstützung?

Wir sind in den CCC-Forschungscluster Biomarker Development integriert und stellen unsere Expertise und auch Gewebebank den Kollegen zur Verfügung, ebenso wie wir von der Expertise und den Technologien anderer Forschungsgruppen in diesem Cluster profitieren.

Sie haben einen eigenen Gentest namens MARK53 entwickelt - und das für ein Eiweiß, das bereits 1978 entdeckt wurde. Wozu?

Das war wahrscheinlich die wesentliche Voraussetzung für die Bestätigung unserer Hypothese und die vorliegenden Ergebnisse. Die Fehlerrate der derzeit auf dem Markt befindlichen p53-Tests liegt zwischen 10 und 40 Prozent. Für einen Test, von dem man eine Therapieentscheidung abhängig machen möchte, ist das inakzeptabel. Die Analysemethode für einen prädiktiven Marker muss sehr genau sein. Unsere Methode ist speziell auf das p53-Gen und seine Eigenheiten abgestimmt. Wir finden um 15 Prozent mehr Mutationen, als es international publiziert ist, und unsere Studien zeigen, dass diese Mutationen klinisch relevant sind. Unser p53-Test garantiert exakte, reproduzierbare Ergebnisse und ist als erster standardisierter p53-Test auch klinisch erprobt.

Wird das Einfluss im Alltag haben?

Ich hoffe es. Derzeit profitiert jeder zweite Patient nicht von seiner Standardchemo, obwohl laufend neue Substanzen eingeführt wurden. Es ist dringend nötig, dass sich etwas ändert. Wir haben einen Marker gefunden, der das möglicherweise kann und einen Test entwickelt, der reproduzierbare Daten liefert. Natürlich kann man immer noch größere Studien verlangen, um Ergebnisse zu bestätigen. Das bedeutet aber auch, dass dieser Marker noch viele Jahre für Patienten nicht zugänglich ist. Ich will aber nicht weitere zehn Jahre den Patienten beim Sterben zusehen. Die bisherigen Ergebnisse sind eindeutig. Weitere Studien sind bereits geplant.

Der Biomarker p53

Im Leben und Sterben einer Zelle kommt dem TP53-Gen eine zentrale Rolle zu. Denn das von ihm gebildete Protein p53 hilft, defekte Erbinformationen zu reparieren oder die Zelle notfalls in den Zelltod (Apoptose) zu schicken. Dieses Tumorsupressorgen verhindert so die Weitergabe von DNA-Schäden an die nächste Zellgeneration und damit auch die Krebsentstehung - vorausgesetzt, es ist voll funktionstüchtig. Bei 50 Prozent der Krebserkrankungen ist dies nicht der Fall. Defekte im p53-Gen können an jeder Stelle des etwa 1000 Nukleinbasen großen Gens auftreten.

Auch für die Wirksamkeit von vielen häufig angewendeten Chemotherapien dürfte p53 eine Rolle spielen. So basiert etwa die Wirksamkeit von 5-Fluoruracil - eines verbreiteten Zytostatikums - darauf, dass die Substanz DNA-Schäden in Tumorzellen verursacht. Diese werden von einem intakten p53 erkannt, und die betroffene Zelle in den Zelltod geschickt. Ist p53 aufgrund einer Mutation lahmgelegt, kann dieser Zelltod der Tumorzelle nicht stattfinden und die Chemotherapie ist unwirksam, wie die Forschungsergebnisse von Daniela Kandioler vermuten lassen.

Zur Person:   Daniela Kandioler ist seit 2002 Professorin für Allgemeinchirurgie an der Med-uni Wien und seit mehr als zehn Jahren Oberärztin an der Uniklinik für Chirurgie. Seit rund 20 Jahren beschäftigt sie sich mit klinischen Markerstudien als Grundlage für eine effizientere Krebstherapie und gründete das Unternehmen MARK53 GmbH.