Schlüssel zu wirksamer Krebstherapie: mRNA-Impfungen lehren den Körper, gegen Tumore anzukämpfen, und es gibt erste Erfolge.
Die mRNA-Technologie, heute vor allem durch die Corona-Impfungen bekannt, ist ein Schlüssel zu einer neuen, wirksamen Krebstherapie. Der Weg dort hin ist freilich schwierig. Aber der Großteil der Strecke liegt bereits hinter uns und es gibt schon erste Erfolge.
"Der Impffortschritt bei Corona ist stark verbunden mit 20-jährigen Bemühungen um einen Krebs-Impfstoff. Die therapeutischen Möglichkeiten sind aber universeller zu sehen", sagt Guido Wollmann, Leiter der Forschungsgruppe Onkolytische Viren an der Medizinischen Universität Innsbruck. Im Grunde ließen sich mit mRNA zahlreiche Erkrankungen, von Zika über Grippe und Malaria bis zum Herzinfarkt, therapieren.
Doch zunächst zu den Grundlagen: Zellen verändern Gestalt und Vorgänge durch ihre Proteine, die aus Ketten von Aminosäuren in unterschiedlicher Reihenfolge bestehen. Die jeweilige Reihenfolge ist als Bauplan vorgegeben, dessen Vorlagen als Erbinformation in der DNA im Zellkern gespeichert sind.
Die mRNA oder messenger-RNA, auch Boten-Ribonukleinsäure genannt, ist ebenfalls Teil jedes Organismus. Das lange Molekül besteht aus vier Baublöcken, Nukleotide genannt. Hunderte Nukleotide sind in jeweils einzigartiger Anordnung verbunden, und diese Anordnung befähigt die mRNA, eine spezifische Information in die Zelle zu tragen und diese dazu anzuregen, Proteine zu erzeugen, die eine biologische Wirkung entfalten. Jede Komposition kann für andere Proteine codieren, also den Organismus zur Herstellung anderer Eiweiße anregen.
Da die medizintechnische Basis - in der Fachsprache heißt sie mRNA-Plattform - stets die gleiche ist, lassen sich neue mRNA-Vakzine erzeugen, indem man Befehle am Computer ändert, ähnlich wie wenn man einem Drucker Farben oder Graustufen vorgibt. Jeder Befehl steht für eine bestimmte Anordnung der Baublöcke und diese für eine spezielle Information. Heißt die Order an die Zellen des Immunsystems also: "Erzeuge Eiweiße, die bestimmten Bausteinen des Virus Sars-CoV-2 ähneln, um eine Immunität dagegen zu entwickeln", dann tun die Zellen das.
Tumore erwachsen in uns
Ganz genau hier liegt das Problem im Bezug auf mRNA-Impfungen gegen Krebs. Anders als Viren sind Tumore keine Eindringlinge, sondern erwachsen in uns. "Unser Immunsystem schützt uns gegen Viren, Bakterien oder Parasiten. Es bekämpft, was fremd ist. Tumore bilden sich jedoch aus eigenem Gewebe, unsere Zellen wachsen ungezügelt. Dafür ist das Immunsystem, das nur Feinde aber nicht Freunde bekämpft, nicht gerüstet", erläutert Mustafa Diken, Stellvertretender Direktor des Zentrums für Immuntherapie am Forschungsinstitut Translationale Onkologie (TRON) in Mainz. "Die Idee einer Impfung gegen Krebs ist, das Immunsystem zu lehren, dass auch Krebszellen Feinde sind, obwohl sie wie Freunde aussehen." Das Immunsystem kann nicht in die Zelle hineinschauen und Tumore sind Meister des Versteckspiels. Eine Krebszelle mag sich in ihrem Inneren teilen wie verrückt, jedoch von außen völlig normal aussehen. Nur fremde Eiweiße werden zunichtegemacht. Sie heißen Antigene.
Ob Darm-, Haut-, Brust- oder Prostatakrebs: Es gibt organspezifische Antigene, die die meisten Patienten erzeugen und deren Vorhandensein der Tumor stark erhöht. Dadurch sehen die betroffenen Zellen zwar anders aus als ihre Nachbarinnen, doch das Eiweiß bleibt gleich, egal, wie viel davon vorhanden ist, und das Immunsystem tut nichts.
Die mRNA-Technologie konzentriert sich daher auf individuelle Mutations-Antigene, die im Tumor selbst entstehen, auch Neo-Antigene genannt. Je mehr Mutationen ein Tumor ausprägt, desto fremdartiger erscheint er - man könnte sagen, er erwächst zu einem Alien. Eine sehr hohe Anzahl dieser krankhaften Veränderungen steigert die Wahrscheinlichkeit, dass sie sich auf der Oberfläche der Zelle mit ihren Neo-Antigenen bemerkbar machen, die die Antikörper zum Angriff aufrufen.
Mutations-Antigene als Ziel
Jeder Krebs erzeugt andere Mutations-Antigene. Selbst zwei Tumore, die unter dem Mikroskop ident aussehen, unterscheiden sich durch hunderttausende dieser Mutationen. "Daher müsste man sie bei jedem Patienten einzeln bestimmen. Und das ist die Entwicklung der personalisierten Krebs-Vakzine", führt Wollmann aus: "Die Neo-Antigene sind individuelle Fingerabdrücke des Tumors eines jeden Patienten."
Das bedeutet zunächst einmal, dass die Medizin den Tumor eines jeden Krebspatienten untersuchen muss, um für jeden gezielt einen eigenen Impfstoff herzustellen. "Wir wollen eine personalisierte Impfung für jedes Individuum entwickeln", sagt Diken, der am TRON zusammen mit Biontech, dem Hersteller des Covid-19-Vakzins, diese Veränderungen in Patienten untersucht. In klinischen Versuchen an 200 Patienten hätten sich Krebs-Impfungen bereits als sicher und ohne schwere Nebeneffekte erwiesen.
Zwei Begriffe von Impfung
Mit Hilfe der chemisch immer gleichen Basis der mRNA-Plattform lässt sich laut den Experten innerhalb kürzester Zeit der für jeden Patienten einzigartige Informationscocktail - und damit das Krebs-Vakzin - zusammenstellen. "Das mag anfangs teuer aussehen, aber wenn man bedenkt, dass die Produktionsschritte immer die gleichen sind und nur die Information sich ändert, wird es leistbar sein", erklärt Diken.
Eine wichtige Rolle spielen auf dem Computer errechnete Wahrscheinlichkeiten. Welche Mutation wie eine Reklame auf einem Billboard auf der Zelloberfläche erscheint, lässt sich nämlich digital modellieren. Anhand der Wahrscheinlichkeiten für mögliche Fremdartigkeitsmerkmale lassen sich die Informationen für den mRNA-Impfstoff einbauen.
Im Allgemeinen versteht man unter Impfung etwas Präventives, das verhindert, dass man eine Krankheit bekommt. Der Begriff kann aber auch bedeuten, das Immunsystem zu trainieren, sich gegen etwas Spezifisches gezielt zu wehren. Im Fall der Krebsimpfung handelt es sich eher um Zweiteres - also um eine Krebstherapie. "Krebs-Prophylaxe im eigentlichen Sinn gibt es nicht, nur Infektionsprophylaxe. Wir reden über eine therapeutische Krebsimpfung", stellt Wollmann klar. In der Entwicklung der mRNA-basierten Krebsimpfung laufen seit etwa zehn Jahren klinische Studien der Phasen I und II "Manche Patienten haben einen sehr guten Verlauf, aber noch fehlen Kontrollgruppen", sagt der Virologe. Phase-III-Resultate, die eine Zulassung ermöglichen, gebe es zwar noch nicht, "ich rechne aber damit, dass wir in den nächsten drei bis fünf Jahren Ergebnisse von Phase-III-Studien sehen".
Auch Diken will sich hierzu nicht festlegen. "Es ist schwer, einen Zeitpunkt zu nennen, wann man die Zulassung beantragen kann, denn man muss alles an einer statistisch relevanten Zahl von Patienten testen", sagt er. "Krebs ist eine komplexe Krankheit. Ich denke nicht, dass eine einzige Therapie alles löst. Man würde Kombinationstherapien von Impfung und anderen Medikamenten für jeden Krebstyp benötigen, um daraus eine chronische, kontrollierbare Krankheit zu machen."
Bietet mRNA auch die Möglichkeit, tödliche Krankheiten, wie etwa Bauchspeicheldrüsenkrebs, lebenserhaltend zu behandeln, indem der Körper lernt, dagegen anzukämpfen? "Wenn ein Krebs klein und isoliert ist, ist das chirurgische Messer immer noch ein effektives Mittel, um ihn komplett zu entfernen", sagt Wollmann. Zusätzlich könnten Kombinationen von Immuntherapie, Impfung und anderen, bestehenden Mitteln gegeben werden: "Wir gehen nicht davon aus, dass die Impfung sämtliche Therapien ersetzt, sondern ein Bestandteil des Therapie-Repertoires wird."
Ob Krebs sich jemals heilen lässt, hängt wohl auch künftig vom Tumortyp ab. Bauchspeicheldrüsenkrebs etwa sei eine Form mit gewissen Mutationen, die typischerweise gehäuft bei diesen Patienten vorkommen, aber die Fremdartigkeit nicht stark erhöhen, wodurch die Antikörper des Immunsystems sie schwer erkennen. Krebsformen mit vielen spezifischen Neo-Antigenen, wie schwarzer Hautkrebs, seien hingegen "das einfachste Ziel und der größte Erfolg der Immuntherapie. Hier waren die Überlebensraten vor 20 Jahren noch bei einem Prozent, mittlerweile sind sie bei bis zu 50 Prozent", so Wollmann.
Erfolge bei Hautkrebs
Im Grunde ist der mRNA-Impfstoff ein universelles Werkzeug. Mit der Technologie lassen sich sogar die Heilungschancen nach einem Herzinfarkt verbessern. "Mit RNA kann ich die Information in den Herzmuskel injizieren, ein Hormon zu produzieren, das ein Wachstumsfaktor ist, um neue Blutgefäße anzuregen", sagt Wollmann. Auch ließen sich Zellen "therapeutisch modifizieren", indem mRNA sie zur Produktion eines Proteins anregt, das etwa durch eine Erbkrankheit fehlt. "Das ist bei Menschen mit Blutererkrankung oder Personen, denen ein Leberenzym fehlt, denkbar."
Haben Befürchtung von Impfskeptikern, dass Boten-Ribonukleinsäure das Erbgut verändern könnte, also einen wahren Kern? Mitnichten. "Die RNA ist extrem fragil. Sie zerfällt, nachdem sie ihre Aufgabe erledigt hat", entwarnt der Virologe: "Auch kann die DNA zwar in mRNA kopiert werden, aber nicht umgekehrt. RNA kann direkt das Genom nicht verändern." Und Diken betont: "Sobald ein mRNA-Impfstoff in die Zelle gelangt ist, ist davon auszugehen, dass sich diese mRNA wie jede andere mRNA, die auf natürliche Weise erzeugt wurde, verhält." Als Fazit der mRNA-Forschung lässt sich zusammenfassen: Wir sollten uns über jeden Fortschritt freuen, anstatt uns davor zu fürchten.