Stockholm. Der diesjährige Nobelpreis für Physiologie und Medizin an den US-Wissenschafter James P. Allison und den Japaner Tasuku Honjo ehrt sprichwörtlich eine revolutionäre Entwicklung in der Krebstherapie. Monoklonale Antikörper können jene Kommunikation zwischen Krebszellen und T-Immunzellen blockieren, welche die körpereigene Abwehr gegen bösartige Zellen hemmen.
Auf den T-Lymphozyten (T-Zellen, Immunzellen) finden sich eine ganze Reihe von Oberflächenproteinen, welche für die Interaktion mit anderen Zellen, für die Aktivierung oder das Stillhalten der Immunzellen verantwortlich sind. Allison entdeckte CTLA-4 auf T-Zellen. Tasuku Honjo fand PD-1 auf Immunzellen. In den Jahren darauf wurde auch noch das an PD-1 bindende Protein PD-L1 identifiziert. Mit monoklonalen Antikörpern wie Ipilimumab (gegen CTLA-4), Nivolumab (und bereits viele andere gegen PD-1) oder Atezolizumab (gegen PD-L1 gerichtet) stehen damit seit wenigen Jahren im Vergleich zu Chemotherapeutika erstmals wirksame immunmodulatorische Medikamente gegen Krebs zur Verfügung.
"Diese Immuncheckpoints spielen bei fast allen Krebserkrankungen eine gewisse Rolle. Zugelassen sind solche Medikamente beim Bronchuskarzinom, Blasenkarzinom, Nierenzellkarzinom, Hodgin-Lymphom, HNO-Karzinomen, bei Magenkrebs, Leberzellkarzinomen und anderen bösartigen Erkrankungen", sagte der Koordinator des Comprehensive Cancer Center in Wien, Christoph Zielinski. Die Erfolge der Hunderten klinischen Studien in diesem Bereich haben auch dazu geführt, dass Immuncheckpoint-Blockade bei einigen Krebserkrankungen bereits in die "Erstlinien-Therapie" von nicht vorbehandelten Patienten rückt. Zumeist aber werden sie derzeit noch angewendet, wenn eine Chemotherapie oder eine zielgerichtete medikamentöse Behandlung ihren Effekt eingebüßt bzw. ein Rückfall erfolgt ist.
Langfristige Kontrolle
Freilich die anfänglichen Ergebnisse mit diesen Therapien, welche von Ansprechraten bei Krebspatienten von 40 und mehr Prozent sprachen, waren wohl zu euphorisch. Zielinski sagte dazu: "Bei 20 bis 25 Prozent der Behandelten erreicht man derzeit eine langfristige Kontrolle der Erkrankung."
Das größte Problem liegt darin, dass es bisher keinen (Labor-)Wert gibt, mit dem sich vor einer Immuntherapie ein zu erwartender Effekt vorhersagen lässt. Für die Anti-PD1/PD-L1-Therapie wird hier vor allem die PD-L1-Expression auf den Immunzellen untersucht. Doch es handelt sich eher um einen sogenannten "Enrichment"-Faktor als um einen Marker, der wirklich Aussagen über die zu erwartende Wirkung zulässt. Doch ob jetzt in der jeweiligen Untersuchung eine PD-L1-Expression von einem, fünf, zehn, 25 oder 50 Prozent nachgewiesen wird, ausschließen oder mit Sicherheit zu erwarten ist ein Effekt damit noch nicht. Immer mehr stellt sich auf diesem Gebiet heraus, dass Tumore mit hohen Mutationsraten und hoher genetischer Instabilität offenbar besser auf solche Therapien ansprechen.
Besser verträglich als Chemotherapien
Ausgesprochen schwierig ist auch die Bestimmung eines Therapieeffektes. Das erfolgt natürlich am ehesten per CT oder anderen bildgebenden Erfahrungen. Doch die Probleme sind groß. Da die Immuntherapien nicht direkt auf den Tumor wirken, dauert es unterschiedlich lange, bis ein möglicher Effekt eintritt oder ein Fehlschlagen der Behandlung konstatiert werden muss (was normalerweise das Ende dieser Therapie bedeutet). Bei zehn bis 15 Prozent der Patienten mit einem fortgeschrittenem Melanom trat unter Immuntherapie eine "Pseudoprogression" auf. Dabei handelt es sich offenbar (auch) um eine Entzündungsreaktion, welche den Tumor anschwellen lässt, bevor es zu einer Rückbildung kommt. Das sollte nicht missinterpretiert werden.
Insgesamt sind die Immuntherapien besser verträglich als die zytotoxischen Chemotherapien. Doch ein erheblicher Teil der Behandelten zeigt doch deutliche nicht erwünschte Effekte: Relativ häufig kommt es zu Autoimmunitäts-Syndromen wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn-ähnliche Symptomatik, Hashimoto-Thyreoditis (Schilddrüsenentzündung), Autoimmun-Hepatitis etc.
Immuncheckpoint-Blockade
Um die Wirkung der Immuntherapien zu erhöhen, wird auf die Kombination von Checkpoint-Inhibitoren mit anderen immunologischen Therapien gesetzt: CTLA-4- Blockade (Ipilimumab) und PD-1-Blockade (Nivolumab) zeigte bei Patienten im Stadium IV eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms immerhin ein teilweises Ansprechen bei 39 Prozent und ein progressionsfreies Überleben von 24 Monaten bei 63 Prozent der Behandelten. Möglich wäre auch eine Kombination mit Tumorvakzinen oder die Verwendung weiterer Checkpoint-Inhibitoren (z.B. gegen LAG-3).
Die Kombination von Immuncheckpoint-Inhibitoren mit "herkömmlicher" Chemotherapie: Durch das Absterben von Tumorzellen unter Zytostatika-Einfluss kommt es vermehrt zur Freisetzung von Tumorzell-Antigenen, was eine zusätzliche Wirkung der Immuntherapien auslösen soll. Die Kombination von Immuncheckpoint-Inhibitoren und von Angiogeneseblockade (mit Bevacizumab) hat beim Nierenzellkarzinom und beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom deutlich verbesserte Effekte gebracht. Eine vermehrte Tumorantigen-Freisetzung könnte auch durch eine Kombination mit Strahlentherapie erreicht werden.
